Stwardnienie Zanikowe Boczne (amyototrophic lateral sclerosis, ALS) –  to choroba neurodegeneracyjna neuronu ruchowego (MND – motor neuron disease) znana również jako choroba Charcot’a.  Etiopatogeneza ALS jest jak dotąd nieznana. Może ona występować w formie dziedzicznej (familial ALS –FALS – 5-10% wszystkich przypadków) lub  w formie sporadycznej (sporadic ALS –SALS – 90-95% przypadków). Cechą wspólną u pacjentów z ALS jest występowanie agregatów lub inkluzji białkowych opatrzonych ubikwityną (małe białko mające znaczenie w procesie degradacji białek przeznaczonych do zniszczenia) w rdzeniowych i opuszkowych neuronach ruchowych. Badania genetyczne chorych na FALS wykazały występowanie charakterystycznych mutacji genowych, zlokalizowanych między innymi w genach kodujących białka tworzące inkluzje. W utajonej fazie choroby dochodzi do stopniowej degradacji neuronów ruchowych. Gdy liczba neuronów spadnie poniżej krytycznego poziomu, rozpoczyna się faza objawowa choroby.

Diagnoza ALS zazwyczaj jest stawiana późno tzn. około jeden rok po wystąpieniu pierwszych objawów. Faza kliniczna choroby rozpoczyna się od osłabienia oraz atrofii mięśni kończyn (zanik, zmniejszenie masy mięśniowej) przechodząc ostatecznie w porażenie kończyn, porażenie mięśni oddechowych i trudności z połykaniem i mową, które określane są odpowiednio mianem dysfagii i dyzartrii. Ok. 50% pacjentów z ALS wykazuje także cechy otępienia czołowo-skroniowego (choroba spowodowana nieprawidłową budową białka tau; charakteryzuje się postępującymi zaburzeniami mowy i osobowości, zachowaniem aspołecznym oraz brakiem dbałości o higienę, a także zmianami osobowości, nastroju i zaburzeniami zachowania). W chorobie tej nie ma skutecznego leczenia. Od początku lat 90 XX wieku stosowany jest riluzol – w niewielkim stopniu spowalnia proces chorobowy, oraz od 2017 edaravone – także spowalnia proces chorobowy. Żaden z tych leków nie hamuje rozwoju choroby.

Dlaczego komórki macierzyste?  

Dotychczasowe wyniki badań wykazują pozytywny wpływ mezenchymalnych komórek macierzystych z Galarety Whartona (WJ-MSC) u chorych z ALS w zakresie spowolnienia/powstrzymania postępu ALS. Przybywa dowodów na działanie ułatwiające przeżycie motoneuronów w przebiegu choroby. WJ-MSC są dobrze tolerowane przez system immunologiczny biorcy, a szczegółowa analiza wyników dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych na ponad tysiącu pacjentach pokazała dobry profil bezpieczeństwa zastosowania komórek mezenchymalnych w różnych chorobach.

Jednym z najnowszych doniesień w tej kwestii jest publikacja polskich autorów z 2020 r. pt. Mezenchymalne komórki macierzyste ze sznura pępowinowego w stwardnieniu zanikowym bocznym – praca oryginalna . ¹ Celem badania była ocena wpływu MSC ze sznura pępowinowego na rozwój niepełnosprawności i przeżycie pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym. Badaniem objęto 67 pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym.  Pacjentów leczonych MSC skojarzono z 67 pacjentami referencyjnymi z bazy danych PRO-ACT (zawierającej zapisy pacjentów z 23 badań klinicznych ALS). Pacjenci w grupie leczonej i referencyjnej byli dobrani pod względem rasy, płci, typu ALS, stadium choroby na początku terapii oraz stosowanych jednocześnie leków na stwardnienie zanikowe boczne. Wszyscy pacjenci otrzymywali trzy dokanałowe podania WJ-MSC, co dwa miesiące w dawce 30 x 10⁶ komórek. Pacjenci byli oceniani za pomocą skali ALSFRS-R. Skala ta składa się z 12 ocenianych punktów, które można podzielić na 4 obszary (nerwy czaszkowe, sprawność kończyn górnych, sprawność kończyn dolnych, wydolność oddechowa). Po podaniu MSC zaobserwowano zmniejszenie śmiertelności w czasie trwania obserwacji o 70,0%  (p=0,0004) – prawie dwukrotne zwiększenie mediany czasu przeżycia (1183 dni w stos. do 640 dni, p = 0,002) – oraz zmniejszenie wskaźnika progresji wg. skali ALSFRS-R u 31,3% badanych (p=0,0003).

Wnioski z badania są następujące:

* Terapia WJ-MSC jest bezpieczna i skuteczna u 31,3% pacjentów z ALS, niezależnie od cech klinicznych i czynników demograficznych (z wyłączeniem płci).

* Płeć żeńska i dobra odpowiedź terapeutyczna na pierwsze podanie są znaczącymi predyktorami skuteczności w kolejnych podaniach.

* Należy podkreślić, że siła dowodów tego badania byłaby większa, gdyby przeprowadzono badanie randomizowane i kontrolowane placebo z podwójnym zaślepieniem.

Należy również zaznaczyć, że komórki mezenchymalne z innych źródeł mogą być również skuteczne w leczeniu ALS. Przykładem może tu być preparat Neuronata-R oparty na komórkach pochodzących ze szpiku kostnego (BM-MSC), a dopuszczony do leczenia w Korei Południowej. Badanie na podstawie, którego obserwowano dobry efekt terapeutyczny tej formy leczenia zaprezentował w 2015 i 2018 roku Oh i wsp. ² Celem pracy była ocena bezpieczeństwa stosowania autologicznych komórek mezenchymalnych pochodzących ze szpiku kostnego u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym. Do badania włączono 8 pacjentów (7 otrzymało MSC) w 2 dawkach z odstępem 26 dniowym w dawce 1×10⁶/kg masy ciała dokanałowo. W obserwacji 12 miesięcznej nie obserwowano poważnych zdarzeń niepożądanych, w badaniu tym 1 pacjent zmarł (przed terapią), zdarzenia niepożądane obserwowane w po podaniu komórek były samoograniczające się i trwały maksymalnie do 4 dni, wszystkie miały nasilenie I w skali 5-stopniowej. Dodatkowo obserwowano znaczące statystycznie zmniejszenie progresji choroby w porównaniu do 3 miesięcznej obserwacji pacjenta przed terapią, zarówno w ocenie przy pomocy skali ALSFRS-R  jak też innej skali AALS score, nie obserwowano istotnych statystycznie zmian dotyczących spadku funkcjonowania płuc mierzonego wskaźnikiem spirometrycznym FVC.

W 2018 roku ogłoszono wyniki pracy z tego samego ośrodka, w którym leczono 64 pacjentów (31 w grupie placebo i 33 w grupie MSC (podanie dwukrotne)). Podania komórek wykonywano dokanałowo. W badaniu tym zauważono spowolnienie postępu choroby manifestujące się wolniejszym tempem spadku w skali ALSFRS-R. Badanie to pokazało skuteczność autologicznych BM-MSC i tym samym przyczyniło się do zarejestrowania tej formy terapii w Korei Południowej. Nie pokazało jednak różnicy w długości przeżycia. Zdarzenie niepożądane obserwowano w obu grupach były porównywalne zarówno w częstości jak i ich ciężkości. Dodatkową ciekawą obserwacją był wzrost cytokin przeciwzapalnych (TGFβ) przy jednoczesnym spadku cytokin prozapalnych, co jest korzystne i może hamować rozwój choroby ³.

Innym badaniem, w którym komórki macierzyste stosowane były w stwardnieniu zanikowym bocznym jest badanie Ruskevich i wsp. w którym dożylnie stosowano komórki mezenchymalne w żaden sposób niezróżnicowane, zaś dokanałowo komórki, które były ukierunkowane na różnicowanie w linię neuronalną. W badaniu porównywano grupę, która otrzymywała MSC z osobami leczonymi standardową terapią. W badaniu wzięło udział 25 pacjentów (10 w grupie badanej i 15 w grupie kontrolnej). W grupie badanej 2 pacjentów zmarło (20% zapalenie płuc i samobójstwo), zaś w grupie kontrolnej zanotowano 7 zgonów (46,7%). Badanie to pokazało wysoki stopień bezpieczeństwa terapii, ale także poprawę jakości życia pacjentów, która wyrażała się w opóźnionym rozwoju zespołu opuszkowego-rzekomoopuszkowego, opóźnieniem wystąpienia niewydolności oddechowej oraz spowolnieniem postępu choroby ⁴.

Chcesz wiedzieć więcej?

Zajrzyj do rejestru toczących się badań: https://www.clinicaltrials.gov/
(wpisz „AMYOTOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS” w pole „Condition” oraz „MSC” w pole „Other terms”)