Mózgowe porażenie dziecięce

Home  /  Mózgowe porażenie dziecięce

Mózgowym porażeniem dziecięcym (MPD) określamy grupę zmieniających się w czasie zaburzeń dotyczących ruchu, postawy czy funkcji, które są skutkiem trwałego, niepostępującego uszkodzenia mózgu, do którego doszło we wczesnym okresie rozwojowym. Definicja ta obejmuje szerokie spektrum zaburzeń z różną manifestacją kliniczną. Jest to najczęstsza przyczyna niepełnosprawności u dzieci, szacuje się, że występuje ona u 2 osób na 1000 żywych urodzeń 1. Do objawów klinicznych najczęściej współwystępujących z MPD należy niepełnosprawność intelektualna (ok. 48%) oraz padaczka (ok. 42%), a najczęstszą manifestacją ruchową jest spastyczne porażenie czterokończynowe (ponad połowa pacjentów) 2.

 

Dlaczego terapia komórkowa?

Mechanizmy działania terapii komórkowej nie są jeszcze do końca zgłębione, prawdopodobnie polegają one na działaniach neuroprotekcyjnych, przeciwzapalnych i immunomodulacyjnych. Krew pępowinowa zawiera komórki progenitorowe, limfocyty T regulatorowe, białka przeciwzapalne, a także substancje neuroprotekcyjne 3. Mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) znane są ze swoich działań parakrynnych, wydzielają szereg czynników neuroprotekcyjnych i przeciwzapalnych 4. Badania na modelu zwierzęcym wykazały, że terapia komórkowa może wpłynąć na  nieprawidłową aktywność mikrogleju, zmniejszać stan zapalny, zmieniać szlaki odpowiedzi immunologicznej, wpływać na apoptozę komórek nerwowych i regenerację tkanek 5-9.

 

Mezenchymalne komórki macierzyste MSC

Badanie kliniczne z grupą placebo, w którym uczestniczyło 54 pacjentów z MPD, wykazało, że 4-krotna podaż MSC z krwi pępowinowej w infuzji dożylnej wpłynęła pozytywnie m.in. na zdolności motoryczne badanych dzieci 10. MSC z krwi pępowinowej wykazały również poprawę funkcji motorycznych u 8 par bliźniąt jednojajowych z rozpoznaniem MPD, zauważono także korelacje wyników u spokrewnionych ze sobą osób, co sugeruje, że duży wpływ na efektywność mogą mieć także uwarunkowania biologiczne11. Pozytywny wpływ MSC na sferę motoryczną, zarówno w obrębie motoryki małej jak i dużej, potwierdziło również badanie porównujące autologiczne MSC ze szpiku kostnego, autologiczne komórki mononuklearne ze szpiku kostnego oraz placebo.  Preparaty podano 4-krotnie, drogą dokanałową 12. Retrospektywna analiza danych polskich pacjentów, którym podawano allogeniczne WJ-MSC wykazała, że doszło do subiektywnej poprawy jakości życia i samodzielności u obserwowanych dzieci, a działania niepożądane były łagodne i przemijające poza jednym przypadkiem padaczki, gdzie terapia została przerwana 13.

 

Krew pępowinowa

Grupa badaczy z Duke University przeprowadziła randomizowane, podwójnie zaślepione i kontrolowane placebo badanie kliniczne II fazy, w którym 63 dzieciom w wieku od 1 do 6 lat podano pojedynczą infuzję autologicznej krwi pępowinowej. Połowa z nich otrzymała terapię komórkową na początku badania, pozostała grupa wówczas otrzymała placebo. Po roku obserwacji pacjenci otrzymali odwrotne interwencje. Szeroko zakrojone badania wykazały, że u pacjentów, którzy otrzymali większe dawki komórek mononuklearnych z krwi pępowinowej, zaobserwowano istotną klinicznie poprawę odnośnie zarówno motoryki dużej jak i połączeń neuronalnych istoty białej ocenianych w badaniu MRI 14,15. Wyniki kolejnego randomizowanego badania klinicznego z grupą placebo i podwójnie ślepą próbą, również zwracają uwagę na zależność efektu od podawanej liczby komórek mononuklearnych oraz podkreślają największy wpływ terapii na motorykę dużą. Podawano allogeniczną krew pępowinową 36 pacjentom w wieku od 6 miesięcy do 20 lat. Poza opisanymi powyżej efektami, odnotowano również poprawę siły mięśniowej, zmiany stężenia wybranych białek we krwi pacjentów, a także zmniejszenie wychwytu znacznika w badaniu PET/CT ośrodkowego układu nerwowego, co kojarzone jest ze zmniejszeniem stanu zapalnego 16. Inne badanie, na grupie kilku pacjentów, pokazało, że podaż allogenicznej krwi pępowinowej wraz z erytropoetyną, zmniejsza stężenie białek prozapalnych (IL-1α, IL-6, TNF-β, RANTES) i prowadzi do poprawy w sferze socjalnej i motorycznej 17. Kilka innych badań z zastosowaniem autologicznej i allogenicznej krwi pępowinowej potwierdzają wstępne bezpieczeństwo tej terapii 18-20.

 

W 2019 roku opublikowano rezultaty metaanalizy dotyczącej efektywności terapii komórkowych w mózgowym porażeniu dziecięcym. Wzięto pod uwagę 5 randomizowanych badań klinicznych i wysunięto wniosek, że interwencje te nie niosą ze sobą poważnych działań niepożądanych, a wpływają pozytywnie na motorykę dużą 21. Kolejna metaanaliza opublikowana w 2020 roku, dotycząca wyłącznie MSC, potwierdziła wstępne bezpieczeństwo terapii oraz poprawę w sferze motoryki dużej i funkcjonowania dzieci w 3, 6 i 12 miesięcy po interwencji 22. Obecnie toczy się wiele badań klinicznych mających na celu ustalenie bezpieczeństwa i skuteczności terapii komórkowych u pacjentów z MPD.

 

Bibliografia

  1. Rosenbaum P, Paneth N, Leviton A, Goldstein M, Bax M, Damiano D, Dan B, Jacobsson B. A report: the definition and classification of cerebral palsy April 2006. Dev Med Child Neurol Suppl. 2007 Feb;109:8-14. Erratum in: Dev Med Child Neurol. 2007 Jun;49(6):480. PMID: 17370477.
  2. Minocha P, Sitaraman S, Sachdeva P. Clinical Spectrum, Comorbidities, and Risk Factor Profile of Cerebral Palsy Children: A Prospective Study. J Pediatr Neurosci. 2017 Jan-Mar;12(1):15-18. doi: 10.4103/1817-1745.205622. PMID: 28553372; PMCID: PMC5437780.
  3. McDonald CA, Fahey MC, Jenkin G, Miller SL. Umbilical cord blood cells for treatment of cerebral palsy; timing and treatment options. Pediatr Res. 2018 Jan;83(1-2):333-344. doi: 10.1038/pr.2017.236. Epub 2017 Nov 1. PMID: 28937975.
  4. Mukai T, Tojo A, Nagamura-Inoue T. Mesenchymal stromal cells as a potential therapeutic for neurological disorders. Regen Ther. 2018 Aug 24;9:32-37. doi: 10.1016/j.reth.2018.08.001. PMID: 30525073; PMCID: PMC6222283.
  5. McDonald CA, Penny TR, Paton MCB, Sutherland AE, Nekkanti L, Yawno T, Castillo-Melendez M, Fahey MC, Jones NM, Jenkin G, Miller SL. Effects of umbilical cord blood cells, and subtypes, to reduce neuroinflammation following perinatal hypoxic-ischemic brain injury. J Neuroinflammation. 2018 Feb 17;15(1):47. doi: 10.1186/s12974-018-1089-5. PMID: 29454374; PMCID: PMC5816393.
  6. Paton MCB, Allison BJ, Li J, Fahey MC, Sutherland AE, Nitsos I, Bischof RJ, Dean JM, Moss TJM, Polglase GR, Jenkin G, McDonald CA, Miller SL. Human Umbilical Cord Blood Therapy Protects Cerebral White Matter from Systemic LPS Exposure in Preterm Fetal Sheep. Dev Neurosci. 2018;40(3):258-270. doi: 10.1159/000490943. Epub 2018 Sep 4. PMID: 30179864.
  7. Baba N, Wang F, Iizuka M, Shen Y, Yamashita T, Takaishi K, Tsuru E, Matsushima S, Miyamura M, Fujieda M, Tsuda M, Sagara Y, Maeda N. Induction of regional chemokine expression in response to human umbilical cord blood cell infusion in the neonatal mouse ischemia-reperfusion brain injury model. PLoS One. 2019 Sep 4;14(9):e0221111. doi: 10.1371/journal.pone.0221111. PMID: 31483787; PMCID: PMC6726228.
  8. Niu X, Xu X, Luo Z, Wu D, Tang J. The expression of Th9 and Th22 cells in rats with cerebral palsy after hUC-MSC transplantation. J Chin Med Assoc. 2020 Jan;83(1):60-66. doi: 10.1097/JCMA.0000000000000202. PMID: 31904741.
  9. Penny TR, Pham Y, Sutherland AE, Mihelakis JG, Lee J, Jenkin G, Fahey MC, Miller SL, McDonald CA. Multiple doses of umbilical cord blood cells improve long-term brain injury in the neonatal rat. Brain Res. 2020 Nov 1;1746:147001. doi: 10.1016/j.brainres.2020.147001. Epub 2020 Jul 2. PMID: 32585139.
  10. Huang L, Zhang C, Gu J, Wu W, Shen Z, Zhou X, Lu H. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Human Umbilical Cord Blood Mesenchymal Stem Cell Infusion for Children With Cerebral Palsy. Cell Transplant. 2018 Feb;27(2):325-334. doi: 10.1177/0963689717729379. PMID: 29637820; PMCID: PMC5898688.
  11. Wang X, Hu H, Hua R, Yang J, Zheng P, Niu X, Cheng H, Dai G, Liu X, Zhang Z, An Y. Effect of umbilical cord mesenchymal stromal cells on motor functions of identical twins with cerebral palsy: pilot study on the correlation of efficacy and hereditary factors. Cytotherapy. 2015 Feb;17(2):224-31. doi: 10.1016/j.jcyt.2014.09.010. PMID: 25593078.
  12. Liu X, Fu X, Dai G, Wang X, Zhang Z, Cheng H, Zheng P, An Y. Comparative analysis of curative effect of bone marrow mesenchymal stem cell and bone marrow mononuclear cell transplantation for spastic cerebral palsy. J Transl Med. 2017 Feb 24;15(1):48. doi: 10.1186/s12967-017-1149-0. PMID: 28235424; PMCID: PMC5324263.
  13. Boruczkowski D, Zdolińska-Malinowska I. Wharton’s Jelly Mesenchymal Stem Cell Administration Improves Quality of Life and Self-Sufficiency in Children with Cerebral Palsy: Results from a Retrospective Study. Stem Cells Int. 2019 May 2;2019:7402151. doi: 10.1155/2019/7402151. PMID: 31191683; PMCID: PMC6525822.
  14. Sun JM, Song AW, Case LE, Mikati MA, Gustafson KE, Simmons R, Goldstein R, Petry J, McLaughlin C, Waters-Pick B, Chen LW, Wease S, Blackwell B, Worley G, Troy J, Kurtzberg J. Effect of Autologous Cord Blood Infusion on Motor Function and Brain Connectivity in Young Children with Cerebral Palsy: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Stem Cells Transl Med. 2017 Dec;6(12):2071-2078. doi: 10.1002/sctm.17-0102. Epub 2017 Oct 28. PMID: 29080265; PMCID: PMC5702515.
  15. Englander ZA, Sun J, Laura Case, Mikati MA, Kurtzberg J, Song AW. Brain structural connectivity increases concurrent with functional improvement: evidence from diffusion tensor MRI in children with cerebral palsy during therapy. Neuroimage Clin. 2015 Jan 9;7:315-24. doi: 10.1016/j.nicl.2015.01.002. PMID: 25610796; PMCID: PMC4297884.
  16. Kang M, Min K, Jang J, Kim SC, Kang MS, Jang SJ, Lee JY, Kim SH, Kim MK, An SA, Kim M. Involvement of Immune Responses in the Efficacy of Cord Blood Cell Therapy for Cerebral Palsy. Stem Cells Dev. 2015 Oct 1;24(19):2259-68. doi: 10.1089/scd.2015.0074. Epub 2015 Jul 2. PMID: 25977995.
  17. Bae SH, Lee HS, Kang MS, Strupp BJ, Chopp M, Moon J. The levels of pro-inflammatory factors are significantly decreased in cerebral palsy patients following an allogeneic umbilical cord blood cell transplant. Int J Stem Cells. 2012 May;5(1):31-8. doi: 10.15283/ijsc.2012.5.1.31. PMID: 24298353; PMCID: PMC3840980.
  18. Lee YH, Choi KV, Moon JH, Jun HJ, Kang HR, Oh SI, Kim HS, Um JS, Kim MJ, Choi YY, Lee YJ, Kim HJ, Lee JH, Son SM, Choi SJ, Oh W, Yang YS. Safety and feasibility of countering neurological impairment by intravenous administration of autologous cord blood in cerebral palsy. J Transl Med. 2012 Mar 23;10:58. doi: 10.1186/1479-5876-10-58. PMID: 22443810; PMCID: PMC3369209.
  19. Romanov YA, Tarakanov OP, Radaev SM, Dugina TN, Ryaskina SS, Darevskaya AN, Morozova YV, Khachatryan WA, Lebedev KE, Zotova NS, Burkova AS, Sukhikh GT, Smirnov VN. Human allogeneic AB0/Rh-identical umbilical cord blood cells in the treatment of juvenile patients with cerebral palsy. Cytotherapy. 2015 Jul;17(7):969-78. doi: 10.1016/j.jcyt.2015.02.010. Epub 2015 Mar 17. PMID: 25791070.
  20. Feng M, Lu A, Gao H, Qian C, Zhang J, Lin T, Zhao Y. Safety of Allogeneic Umbilical Cord Blood Stem Cells Therapy in Patients with Severe Cerebral Palsy: A Retrospective Study. Stem Cells Int. 2015;2015:325652. doi: 10.1155/2015/325652. Epub 2015 Jul 8. PMID: 26236347; PMCID: PMC4510256.
  21. Eggenberger S, Boucard C, Schoeberlein A, Guzman R, Limacher A, Surbek D, Mueller M. Stem cell treatment and cerebral palsy: Systemic review and meta-analysis. World J Stem Cells. 2019 Oct 26;11(10):891-903. doi: 10.4252/wjsc.v11.i10.891. PMID: 31692977; PMCID: PMC6828595.
  22. Xie B, Chen M, Hu R, Han W, Ding S. Therapeutic Evidence of Human Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Cerebral Palsy: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Stem Cells Int. 2020 Jul 20;2020:5701920. doi: 10.1155/2020/5701920. PMID: 32765613; PMCID: PMC7387980.